62. Genehmigung nach dem Stammzellgesetz

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten unter Verwendung von humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) ist die Aufklärung zellulärer und molekularer Prozesse, die an der Pathogenese der Huntingtonschen Krankheit (Chorea Huntington) beteiligt sind sowie die Identifizierung von (niedermolekularen) Substanzen, die die phänotypische Ausprägung der Merkmale des Chorea Huntington auf zellulärer Ebene beeinflussen können. Zu diesem Zweck soll aus hES-Zellen jener Typ neuraler Zellen gewonnen werden, in dem der mit der Huntingtonschen Krankheit verbundene zelluläre Phänotyp am stärksten ausgeprägt ist (sog. Medium-Spiny-Neuronen, MSN). Die Differenzierungseffizienz in diesen Typ neuronaler Zellen soll insbesondere durch den Einsatz sog. kleiner Moleküle erhöht werden, die ggf. im Rahmen eines Screenings von bei der Genehmigungsinhaberin vorhandenen Bibliotheken entsprechender Substanzen im Hochdurchsatzverfahren bezüglich ihrer Wirkung auf hES-Zellen getestet werden sollen. Die differenzierten MSN sollen umfassend in vitro charakterisiert werden, insbesondere hinsichtlich ihres Transkriptoms sowie ihrer immunzytochemischen Eigenschaften. Danach soll durch Transfer des Gens für mutiertes Huntingtin (mHtt) in aus hES-Zellen differenzierte neurale Vorläuferzellen und anschließende Differenzierung der so genetisch veränderten Zellen zu MSN ein Zellmodell für Chorea Huntington etabliert werden, an dem verschiedene Aspekte dieser Krankheit untersucht werden sollen. In proof of concept-Experimenten soll zunächst überprüft werden, ob die so gewonnenen Zellen einen für Chorea Huntington typischen Phänotyp aufweisen, wie beispielsweise eine Aktivierung von Caspasen, die verminderte Präsenz von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren, eine verminderte Histondeazetylase-Aktivität und eine veränderte metabolische Funktion der Mitochondrien. Anschließend soll dieses Zellmodell zur Etablierung von Hochdurchsatzverfahren verwendet werden, mit deren Hilfe niedermolekulare Substanzen identifiziert werden sollen, die spezifische phänotypische Ausprägungen des Chorea Huntington auf zellulärer Ebene positiv beeinflussen können.

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten unter Verwendung von humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) ist die Aufklärung zellulärer und molekularer Prozesse, die an der Pathogenese der Huntingtonschen Krankheit (Chorea Huntington) beteiligt sind sowie die Identifizierung von (niedermolekularen) Substanzen, die die phänotypische Ausprägung der Merkmale des Chorea Huntington auf zellulärer Ebene beeinflussen können. Zu diesem Zweck soll aus hES-Zellen jener Typ neuraler Zellen gewonnen werden, in dem der mit der Huntingtonschen Krankheit verbundene zelluläre Phänotyp am stärksten ausgeprägt ist (sog. Medium-Spiny-Neuronen, MSN). Die Differenzierungseffizienz in diesen Typ neuronaler Zellen soll insbesondere durch den Einsatz sog. kleiner Moleküle erhöht werden, die ggf. im Rahmen eines Screenings von bei der Genehmigungsinhaberin vorhandenen Bibliotheken entsprechender Substanzen im Hochdurchsatzverfahren bezüglich ihrer Wirkung auf hES-Zellen getestet werden sollen. Die differenzierten MSN sollen umfassend in vitro charakterisiert werden, insbesondere hinsichtlich ihres Transkriptoms sowie ihrer immunzytochemischen Eigenschaften. Danach soll durch Transfer des Gens für mutiertes Huntingtin (mHtt) in aus hES-Zellen differenzierte neurale Vorläuferzellen und anschließende Differenzierung der so genetisch veränderten Zellen zu MSN ein Zellmodell für Chorea Huntington etabliert werden, an dem verschiedene Aspekte dieser Krankheit untersucht werden sollen. In proof of concept-Experimenten soll zunächst überprüft werden, ob die so gewonnenen Zellen einen für Chorea Huntington typischen Phänotyp aufweisen, wie beispielsweise eine Aktivierung von Caspasen, die verminderte Präsenz von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren, eine verminderte Histondeazetylase-Aktivität und eine veränderte metabolische Funktion der Mitochondrien. Anschließend soll dieses Zellmodell zur Etablierung von Hochdurchsatzverfahren verwendet werden, mit deren Hilfe niedermolekulare Substanzen identifiziert werden sollen, die spezifische phänotypische Ausprägungen des Chorea Huntington auf zellulärer Ebene positiv beeinflussen können.

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