99. Genehmigung nach dem Stammzellgesetz

Im ersten Teil des genehmigten Forschungsvorhabens soll ein Hochdurchsatzverfahren zur Identifizierung und Verifizierung von Wirkstoffen entwickelt werden, die die Phagozytose durch Zellen des retinalen Pigmentepithels (RPE-Zellen) stimulieren. Eine verminderte Phagozytose durch RPE-Zellen ist ursächlich für eine Reihe von Augenerkrankungen wie beispielsweise verschiedene Formen der Makula-Degeneration. Im Forschungsvorhaben sollen humane embryonale Stammzellen (hES-Zellen) zunächst in RPE-Zellen (hES-RPE-Zellen) differenziert und diese zur Etablierung, Optimierung und Miniaturisierung eines In-vitro-Testsystems zur Phagozytose-Messung genutzt werden. Mittels dieses Testsystems sollen dann die Methoden zur Bestimmung der Phagozytoseaktivität verfeinert und schließlich mehrere, ggf. auch große Wirkstoff-Bibliotheken im Hochdurchsatzverfahren nach Substanzen durchsucht werden, die die Phagozytose durch RPE-Zellen stimulieren. Potentielle Wirkstoffe sollen dann in vitro sowie in einem humanisierten Mausmodell getestet werden, in das zuvor aus hES-Zellen abgeleitete RPE-Zellen transplantiert wurden.
Im zweiten Teil des Forschungsvorhabens sollen – auch unter Nutzung des zuvor entwickelten Testsystems – molekulare Vorgänge bei der Phagozytose in hES-RPE-Zellen aufgeklärt werden. Dabei sollen u.a. Gene identifiziert werden, deren Ausschaltung zu einer veränderten Phagozytoseleistung führen. Identifizierte Gene sollen bezüglich der Funktion ihrer Produkte bei der Phagozytose untersucht und auf diesem Wege ggf. auch mögliche Zielstrukturen für neue Wirkstoffe identifiziert werden, die die Phagozytose in RPE-Zellen beeinflussen könnten. Weiterhin sollen die Genexpressionsprofile von hES-RPE-Zellen detailliert untersucht sowie ihre Phagosome isoliert, bezüglich ihrer Zusammensetzung analysiert und mit entsprechenden Daten aus primärem humanen Material verglichen werden. Schließlich sollen einzelne Schritte der Phagozytose von Photorezeptor-Außensegmenten (PAS) durch RPE-Zellen im Detail untersucht werden. Dazu sollen in hES-Zellen Fluoreszenzmarker an Gene gekoppelt werden, deren Produkte an der Phagozytose bekanntermaßen beteiligt sind oder deren Relevanz für die Phagozytose im Verlaufe des Vorhabens erkannt wurde. Die modifizierten hES-Zellen sollen dann in RPE-Zellen differenziert und diese anschließend beispielsweise zur Untersuchung der Kinetik des Membrantransportes sowie zur Bestimmung der intrazellulären Lokalisation von Membrankomponenten genutzt werden. Schließlich sollen Gene gezielt ausgeschaltet werden, deren Produkte als für spezifische Schritte der Phagozytose (z.B. Internalisierung, Membrantransport etc.) wesentlich identifiziert wurden. Die entsprechend modifizierten hES-Zellen sollen dann in RPE-Zellen differenziert und diese anschließend zur Bestimmung der Funktion der jeweiligen Genprodukte für die Phagozytose genutzt werden.

Im ersten Teil des genehmigten Forschungsvorhabens soll ein Hochdurchsatzverfahren zur Identifizierung und Verifizierung von Wirkstoffen entwickelt werden, die die Phagozytose durch Zellen des retinalen Pigmentepithels (RPE-Zellen) stimulieren. Eine verminderte Phagozytose durch RPE-Zellen ist ursächlich für eine Reihe von Augenerkrankungen wie beispielsweise verschiedene Formen der Makula-Degeneration. Im Forschungsvorhaben sollen humane embryonale Stammzellen (hES-Zellen) zunächst in RPE-Zellen (hES-RPE-Zellen) differenziert und diese zur Etablierung, Optimierung und Miniaturisierung eines In-vitro-Testsystems zur Phagozytose-Messung genutzt werden. Mittels dieses Testsystems sollen dann die Methoden zur Bestimmung der Phagozytoseaktivität verfeinert und schließlich mehrere, ggf. auch große Wirkstoff-Bibliotheken im Hochdurchsatzverfahren nach Substanzen durchsucht werden, die die Phagozytose durch RPE-Zellen stimulieren. Potentielle Wirkstoffe sollen dann in vitro sowie in einem humanisierten Mausmodell getestet werden, in das zuvor aus hES-Zellen abgeleitete RPE-Zellen transplantiert wurden. Im zweiten Teil des Forschungsvorhabens sollen – auch unter Nutzung des zuvor entwickelten Testsystems – molekulare Vorgänge bei der Phagozytose in hES-RPE-Zellen aufgeklärt werden. Dabei sollen u.a. Gene identifiziert werden, deren Ausschaltung zu einer veränderten Phagozytoseleistung führen. Identifizierte Gene sollen bezüglich der Funktion ihrer Produkte bei der Phagozytose untersucht und auf diesem Wege ggf. auch mögliche Zielstrukturen für neue Wirkstoffe identifiziert werden, die die Phagozytose in RPE-Zellen beeinflussen könnten. Weiterhin sollen die Genexpressionsprofile von hES-RPE-Zellen detailliert untersucht sowie ihre Phagosome isoliert, bezüglich ihrer Zusammensetzung analysiert und mit entsprechenden Daten aus primärem humanen Material verglichen werden. Schließlich sollen einzelne Schritte der Phagozytose von Photorezeptor-Außensegmenten (PAS) durch RPE-Zellen im Detail untersucht werden. Dazu sollen in hES-Zellen Fluoreszenzmarker an Gene gekoppelt werden, deren Produkte an der Phagozytose bekanntermaßen beteiligt sind oder deren Relevanz für die Phagozytose im Verlaufe des Vorhabens erkannt wurde. Die modifizierten hES-Zellen sollen dann in RPE-Zellen differenziert und diese anschließend beispielsweise zur Untersuchung der Kinetik des Membrantransportes sowie zur Bestimmung der intrazellulären Lokalisation von Membrankomponenten genutzt werden. Schließlich sollen Gene gezielt ausgeschaltet werden, deren Produkte als für spezifische Schritte der Phagozytose (z.B. Internalisierung, Membrantransport etc.) wesentlich identifiziert wurden. Die entsprechend modifizierten hES-Zellen sollen dann in RPE-Zellen differenziert und diese anschließend zur Bestimmung der Funktion der jeweiligen Genprodukte für die Phagozytose genutzt werden.

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