115. Genehmigung nach dem Stammzellgesetz

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten unter Nutzung von hES-Zellen ist die Untersuchung der Rolle insbesondere humanspezifischer Gene bei der Entwicklung zerebraler Organoide. Das Vorhaben gliedert sich in drei Teilprojekte. Im ersten Teilprojekt sollen – auf Grundlage publizierter Protokolle – Vorgehensweisen für die Generierung zerebraler Organoide aus hES-Zellen etabliert und weiterentwickelt werden. Anschließend sollen Gene für Transkriptionsfaktoren mit Relevanz für frühe neurale Differenzierungsprozesse bzw. an sie grenzende (potentiell regulatorische) genomische Elemente in hES-Zellen ausgeschaltet und überprüft werden, welche Defizite bei der Entwicklung zerebraler Organoide aus den so veränderten Zellen auftreten, wobei  Untersuchungen zur Morphologie der Organoide, zur Präsenz und zu den Eigenschaften bestimmter neuraler Vorläuferzellen sowie zu möglichen Veränderungen im Transkriptom dieser Zellen erfolgen sollen. In einem zweiten Teilprojekt sollen die Konsequenzen eines knockout von Genen untersucht werden, die humanspezifisch sind (also keine Äquivalente im Mausgenom haben) und denen eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung u. a. des menschlichen Gehirns zugeschrieben wird. Dazu sollen die entsprechenden Gene in hES-Zellen funktional deletiert und aus den genetisch veränderten hES-Zellen gewonnene zerebrale Organoide hinsichtlich der in Teilprojekt 1 benannten Parameter untersucht werden, wobei insbesondere die Zusammensetzung der kortikalen Vorläuferzell-Populationen, ihre Proliferation sowie ihr Transkriptionsmuster von Interesse sind. In einem dritten Teilprojekt sollen schließlich in hES-Zellen Gene, deren Produkte (potentielle) Relevanz für die Genese des menschlichen Kortex haben, so verändert werden, dass ihre Sequenz jener der entsprechenden Gene des Neandertalers (Homo neanderthalensis) entsprechen. Die so „neandertalisierten“ hES-Zellen sollen dann zur Herstellung zerebraler Organoide genutzt und diese mit aus Wildtyp-hES-Zellen gewonnenen zerebralen Organoiden auf mögliche Unterschiede in der Morphologie sowie in der Zusammensetzung, in der Proliferation und im Transkriptom kortikaler neuraler (Vorläufer)Zellpopulationen verglichen werden. Darüber hinaus sollen auch Gene, deren Produkte potentielle Relevanz für die Genese des Kortex haben und die im (anatomisch) modernen Menschen (Homo sapiens) und im Neandertaler identisch sind, so verändert werden, dass ihre Sequenz jener der entsprechenden Gene in Primaten (und ggf. anderen Säugertieren) entspricht. Die Auswirkungen dieser genetischen Veränderungen auf die Bildung und auf die Eigenschaften der entsprechenden zerebralen Organoide sollen dann umfassend bestimmt werden.

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten unter Nutzung von hES-Zellen ist die Untersuchung der Rolle insbesondere humanspezifischer Gene bei der Entwicklung zerebraler Organoide. Das Vorhaben gliedert sich in drei Teilprojekte. Im ersten Teilprojekt sollen – auf Grundlage publizierter Protokolle – Vorgehensweisen für die Generierung zerebraler Organoide aus hES-Zellen etabliert und weiterentwickelt werden. Anschließend sollen Gene für Transkriptionsfaktoren mit Relevanz für frühe neurale Differenzierungsprozesse bzw. an sie grenzende (potentiell regulatorische) genomische Elemente in hES-Zellen ausgeschaltet und überprüft werden, welche Defizite bei der Entwicklung zerebraler Organoide aus den so veränderten Zellen auftreten, wobei  Untersuchungen zur Morphologie der Organoide, zur Präsenz und zu den Eigenschaften bestimmter neuraler Vorläuferzellen sowie zu möglichen Veränderungen im Transkriptom dieser Zellen erfolgen sollen. In einem zweiten Teilprojekt sollen die Konsequenzen eines knockout von Genen untersucht werden, die humanspezifisch sind (also keine Äquivalente im Mausgenom haben) und denen eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung u. a. des menschlichen Gehirns zugeschrieben wird. Dazu sollen die entsprechenden Gene in hES-Zellen funktional deletiert und aus den genetisch veränderten hES-Zellen gewonnene zerebrale Organoide hinsichtlich der in Teilprojekt 1 benannten Parameter untersucht werden, wobei insbesondere die Zusammensetzung der kortikalen Vorläuferzell-Populationen, ihre Proliferation sowie ihr Transkriptionsmuster von Interesse sind. In einem dritten Teilprojekt sollen schließlich in hES-Zellen Gene, deren Produkte (potentielle) Relevanz für die Genese des menschlichen Kortex haben, so verändert werden, dass ihre Sequenz jener der entsprechenden Gene des Neandertalers (Homo neanderthalensis) entsprechen. Die so „neandertalisierten“ hES-Zellen sollen dann zur Herstellung zerebraler Organoide genutzt und diese mit aus Wildtyp-hES-Zellen gewonnenen zerebralen Organoiden auf mögliche Unterschiede in der Morphologie sowie in der Zusammensetzung, in der Proliferation und im Transkriptom kortikaler neuraler (Vorläufer)Zellpopulationen verglichen werden. Darüber hinaus sollen auch Gene, deren Produkte potentielle Relevanz für die Genese des Kortex haben und die im (anatomisch) modernen Menschen (Homo sapiens) und im Neandertaler identisch sind, so verändert werden, dass ihre Sequenz jener der entsprechenden Gene in Primaten (und ggf. anderen Säugertieren) entspricht. Die Auswirkungen dieser genetischen Veränderungen auf die Bildung und auf die Eigenschaften der entsprechenden zerebralen Organoide sollen dann umfassend bestimmt werden.

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