120. Genehmigung nach dem Stammzellgesetz

Die genehmigten Forschungsarbeiten lassen sich in zwei Projektteile untergliedern.
Gegenstand des ersten Projektteils ist die Untersuchung der molekularen Grundlagen der Differenzierung des menschlichen Rückenmarks aus neuromesodermalen Vorläuferzellen (neural-mesodermal progenitors, NMP-Zellen). Dabei soll insbesondere die Rolle des Wnt-Signalweges und daran beteiligter Faktoren für die Identität und für die Differenzierungsentscheidungen hES-Zell-abgeleiteter NMP-Zellen untersucht werden. Hierfür soll in hES-Zell-abgeleiteten Reporterzellen, die die Aktivierung des Wnt-Signalweges anzeigen, ein funktioneller knock out von Genen für bestimmte Transkriptionsfaktoren erfolgen, deren Genprodukte (mutmaßlich) in die Aufrechterhaltung der NMP-Zell-Population und deren Differenzierungsentscheidungen involviert sind. Nach Differenzierung in NMP-Zellen soll deren weitere Entwicklung in Abhängigkeit von der Aktivität des Wnt-Signalweges analysiert und die molekularen Grundlagen von Differenzierungsentscheidungen durch Analyse der jeweiligen Transkriptome bestimmt werden. Ferner soll ein In-vitro-Modell für die frühe Rückenmarkentwicklung beim Menschen etabliert werden. Hierfür sollen auf der Grundlage von hES-Zellen Reporterzell-Linien hergestellt werden, anhand derer die Entwicklung von NMP-Zellen in die neurale bzw. mesodermale Linie verfolgt werden kann. Diese Zellen sollen dann in eine geeignete Matrix eingebracht, dadurch die Selbstorganisation der NMP-Zellen zu einem (frühen) Rückenmark-Organoid angestoßen und die Bedingungen der Organoidbildung schließlich optimiert werden.
In einem zweiten Projektteil sollen die Bedingungen untersucht und optimiert werden, unter denen sich NMP-Zellen zu spinalen Motoneuronen unterschiedlicher Identität entwickeln können. Hierbei soll u. a. evaluiert werden, ob eine Überexpression verschiedener HOX-Gene in hES-Zell-abgeleiteten NMP-Zellen eine Differenzierung zu brachialen, thorakalen oder lumbalen Motoneuronen begünstigen kann. Zu diesem Zweck sollen entsprechend transgene hES-Zellen generiert, in Motoneuronen differenziert und diese hinsichtlich ihres Phänotyps umfassend mit dem Ziel der Identifizierung jener Signalwege charakterisiert werden, die eine Modulation der Differenzierung in spezifische Typen von Motoneuronen erlauben. Desweiteren soll die Rolle von BRACHYURY bei der Differenzierung von NMP-Zellen in Motoneurone näher bestimmt werden.

Die genehmigten Forschungsarbeiten lassen sich in zwei Projektteile untergliedern. Gegenstand des ersten Projektteils ist die Untersuchung der molekularen Grundlagen der Differenzierung des menschlichen Rückenmarks aus neuromesodermalen Vorläuferzellen (neural-mesodermal progenitors, NMP-Zellen). Dabei soll insbesondere die Rolle des Wnt-Signalweges und daran beteiligter Faktoren für die Identität und für die Differenzierungsentscheidungen hES-Zell-abgeleiteter NMP-Zellen untersucht werden. Hierfür soll in hES-Zell-abgeleiteten Reporterzellen, die die Aktivierung des Wnt-Signalweges anzeigen, ein funktioneller knock out von Genen für bestimmte Transkriptionsfaktoren erfolgen, deren Genprodukte (mutmaßlich) in die Aufrechterhaltung der NMP-Zell-Population und deren Differenzierungsentscheidungen involviert sind. Nach Differenzierung in NMP-Zellen soll deren weitere Entwicklung in Abhängigkeit von der Aktivität des Wnt-Signalweges analysiert und die molekularen Grundlagen von Differenzierungsentscheidungen durch Analyse der jeweiligen Transkriptome bestimmt werden. Ferner soll ein In-vitro-Modell für die frühe Rückenmarkentwicklung beim Menschen etabliert werden. Hierfür sollen auf der Grundlage von hES-Zellen Reporterzell-Linien hergestellt werden, anhand derer die Entwicklung von NMP-Zellen in die neurale bzw. mesodermale Linie verfolgt werden kann. Diese Zellen sollen dann in eine geeignete Matrix eingebracht, dadurch die Selbstorganisation der NMP-Zellen zu einem (frühen) Rückenmark-Organoid angestoßen und die Bedingungen der Organoidbildung schließlich optimiert werden. In einem zweiten Projektteil sollen die Bedingungen untersucht und optimiert werden, unter denen sich NMP-Zellen zu spinalen Motoneuronen unterschiedlicher Identität entwickeln können. Hierbei soll u. a. evaluiert werden, ob eine Überexpression verschiedener HOX-Gene in hES-Zell-abgeleiteten NMP-Zellen eine Differenzierung zu brachialen, thorakalen oder lumbalen Motoneuronen begünstigen kann. Zu diesem Zweck sollen entsprechend transgene hES-Zellen generiert, in Motoneuronen differenziert und diese hinsichtlich ihres Phänotyps umfassend mit dem Ziel der Identifizierung jener Signalwege charakterisiert werden, die eine Modulation der Differenzierung in spezifische Typen von Motoneuronen erlauben. Desweiteren soll die Rolle von BRACHYURY bei der Differenzierung von NMP-Zellen in Motoneurone näher bestimmt werden.

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