121. Genehmigung nach dem Stammzellgesetz

Das Forschungsvorhaben zielt auf die Identifizierung möglicher gemeinsamer molekularer Grundlagen von neuralen Entwicklungsstörungen, die zwar mit Mutationen in verschiedenen Genen assoziiert, jedoch in ihrer jeweiligen phänotypischen Ausprägung ähnlich sind. Der Fokus des Vorhabens ist dabei auf das Coffin-Siris-Syndrom (CSS), das Nicolaides–Baraitser-Syndrom (NBS) sowie auf das Pitt-Hopkins-Syndrom (PHS) gerichtet, die mit erheblicher mentaler Retardierung einhergehen. Hierzu sollen Gene, deren Produkte für die neurale Entwicklung relevant sind und die in betroffenen Patienten Mutationen aufweisen, in humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) funktional ausgeschaltet bzw. spezifisch mutiert und die Konsequenzen für die neuronale Differenzierung der Zellen sowie für die Entwicklung neuraler Organoide jeweils detailliert untersucht werden. Dabei sollen zum einen Zellproliferation, Vitalität und Differenzierungsverhalten untersucht und so Aufschluss über mögliche zellbiologische Veränderungen erlangt und zum anderen das Migrationsverhalten, die Ausprägung des axonalen, dendritischen und synaptischen Kompartiments sowie die Fähigkeit zur Ausbildung funktional aktiver neuronaler Netzwerke analysiert und so mögliche funktionale Defizite und Störungen der neuralen Plastizität bestimmt werden. Ferner sollen Veränderungen im Transkriptom der mutierten Neurone, in den Wechselwirkungen der Genprodukte der mutierten Gene mit anderen Proteinen und in der Zusammensetzung und Aktivität von Chromatin-modellierenden Komplexen und in Netzwerken von Transkriptionsfaktoren bestimmt werden. Schließlich soll die Beteiligung von Signalkaskaden und regulatorischen Netzwerken, deren Funktion infolge der jeweiligen Mutationen verändert ist, an der Ausprägung des veränderten neuronalen Phänotyps detailliert untersucht werden.

Das Forschungsvorhaben zielt auf die Identifizierung möglicher gemeinsamer molekularer Grundlagen von neuralen Entwicklungsstörungen, die zwar mit Mutationen in verschiedenen Genen assoziiert, jedoch in ihrer jeweiligen phänotypischen Ausprägung ähnlich sind. Der Fokus des Vorhabens ist dabei auf das Coffin-Siris-Syndrom (CSS), das Nicolaides–Baraitser-Syndrom (NBS) sowie auf das Pitt-Hopkins-Syndrom (PHS) gerichtet, die mit erheblicher mentaler Retardierung einhergehen. Hierzu sollen Gene, deren Produkte für die neurale Entwicklung relevant sind und die in betroffenen Patienten Mutationen aufweisen, in humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) funktional ausgeschaltet bzw. spezifisch mutiert und die Konsequenzen für die neuronale Differenzierung der Zellen sowie für die Entwicklung neuraler Organoide jeweils detailliert untersucht werden. Dabei sollen zum einen Zellproliferation, Vitalität und Differenzierungsverhalten untersucht und so Aufschluss über mögliche zellbiologische Veränderungen erlangt und zum anderen das Migrationsverhalten, die Ausprägung des axonalen, dendritischen und synaptischen Kompartiments sowie die Fähigkeit zur Ausbildung funktional aktiver neuronaler Netzwerke analysiert und so mögliche funktionale Defizite und Störungen der neuralen Plastizität bestimmt werden. Ferner sollen Veränderungen im Transkriptom der mutierten Neurone, in den Wechselwirkungen der Genprodukte der mutierten Gene mit anderen Proteinen und in der Zusammensetzung und Aktivität von Chromatin-modellierenden Komplexen und in Netzwerken von Transkriptionsfaktoren bestimmt werden. Schließlich soll die Beteiligung von Signalkaskaden und regulatorischen Netzwerken, deren Funktion infolge der jeweiligen Mutationen verändert ist, an der Ausprägung des veränderten neuronalen Phänotyps detailliert untersucht werden.

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